Szegedet 1854-ben érte el a vasútépítés, de érdemleges állomásépület csak 1858-ban épült, amikor a vonalat Temesvár irányába továbbépítették.
A tervek 1901.01.30. dátummal kerültek a Középítési Tanács elé. melyre 9172 számmal 1901. július 03.-án a M. K. Államvasutak osztálymérnöksége engedélyt kapott. A Szegedi Középítési Tanács az 1901. július 6-án kelt 25907 sz. határozatával a 50040/901 III. Belügyminiszteri rendelettel jóváhagyatva az 1901. évre 30000 korona segélyt nyújt az építéshez. Külön eljárás során 1901. IX. 28. dátummal kerültek a Középítési Tanács elé a postaépület engedélyezi tervei. A tervek 1902. IV. 04.-vel kaptak engedélyt, egy kikötéssel, mely szerint a lépcsőház belső mérete 1,2 m helyett 1,4 m legyen. Az elkészült épületre 1902. december 22.-én adták ki a használási engedélyt A két épületet ekkor egy tömör nyílás nélküli díszítetlen támfal kötötte össze, a földszinti kőpárkány magasságában, fölötte a vágányok szintjén öntöttvas acélkorláttal. Az épületeket összekötő vágányszinti tömör fal, mögötte perontetővel és az onnan középen nyíló árnyékszék épületének terveit a Magyar Királyi Államvasutak Szegedi Osztálymérnöksége 1902. szeptember hó 15-én adta be engedélyezésre. A terveket a Középítési Bizottság 1902. szeptember 25-i dátummal jóváhagyta. Az elkészült bővítés 1903. október 09-én használási engedélyt kapott. Ez a tömör kerítés és árnyékszék állt a jelenlegi üzemi étterem helyén.
Az épület historizáló stílusban épült Ez az egyetlen nagy állomásépület, ahol az előtér és a vágányok között emeletnyi szintkülönbség van, mégis érdekes, hogy nem építettek kézenfekvő szigetperont a vágányok közé.
Az állomás területét 1944-ben több bombatámadás érte, bár elsődleges célpont a rendezőpályaudvar volt. Néhány bomba azonban a felvételi épület közelében is robbant, károkat okozva az épület homlokzatain, tetőszerkezetében, ill. a perontetőkben. Feltételezések szerint ekkor semmisült meg a posta és a felvételi épület közötti peronszinti tömör vakablakos „verandafal” és a WC is. A háború utáni első felújítás 1964-ben volt, ami egyben némi bővítést is jelentett.
Az épületet 2006-ban eredeti formájában felújították.
A műemléki helyreállítás terveit Hajós Tibor építészmérnök és kollégái nagy hozzáértéssel és szakmai alázattal készítették el.
Az épület funkcionális korszerűsítése révén, egy Magyarországon egyedülálló, kétszintes utastér alakult ki, amelyek egymásba nyílóan biztosítják az utasforgalmi területek áttekinthetőségét, és naponta mintegy tízezer utas kulturált kiszolgálásának feltételeit. Az eredeti értékek megőrzése, helyreállítása mellett – az emeleti váróterem tervezett színvilágát is megváltoztatták, a bontás során a régi étterem mennyezetén talált, Kacziány Ödön: Baccháns lakoma című, 1902-ben készült nagy értékű olajfestményének restaurálása érdekében – a MÁV nagy hangsúlyt fektetett a modernizációra és az akadálymentesítésre is. Az utastérben a vakok, és gyengén látók akadálymentes hozzáférését a burkolatba épített vakvezető sáv segíti; a kerekes székkel közlekedők részére – télen fűtött – rámpákat, a földszinti utascsarnokban liftet építettek. Új szolgáltatás a mozgáskorlátozottak speciális igényeit kielégítő WC és a turisták részére kialakított zuhanyozó, valamint az ügyfél- és idegenforgalmi tájékoztató centrum. Az érkező utasok kényelmét a főlépcsőház eredeti megjelenését nem zavaró mozgólépcső is szolgálja.
Az összesen 1, 3 milliárd forintból megvalósuló rekonstrukcióhoz Szeged Megyei Jogú Város Önkormányzata százmillió forinttal járult hozzá.
A vasútállomás teljes körű felújítása során a volt resti mennyezetén egy festmény keltette fel az érdeklődést. A teljesen elsötétedett alkotásról a restaurálás során kiderült, hogy Kacziány Ödön (1852–1933) festőművész 1902-ben készült „Bacchans Lakoma” című pannója. Szakszerű restaurálás után a festmény eredeti helyére került vissza. A MÁV Zrt. példaértékű törekvése kapcsán lehetőség nyílt a volt resti mennyezeti díszítőfestése egy részletének rekonstrukciós helyreállítására archív dokumentumok alapján.
