A telek, melyre a Sándor-palota épült, 1803-ban került gróf Sándor Vince tulajdonába. Bár a feljegyzések hiányossága miatt az építkezés kezdete ismeretlen, az bizonyos, hogy 1805-ben már itt született gróf Sándor Móric, az „ördöglovas” az 1820-as, 30-as évek Pestjének egyik „nevezetessége”, egyben a Sándor család utolsó férfi tagja, a homlokzaton is olvasható 1806-os év (MDCCCVI) pedig az átadás éve.
Az épület Pollack Mihály és Johann Aman tervei alapján klasszicista stílusban készült, valamikor 1803-1806 között. Az eredeti tervek ugyan megsemmisültek, de egy 1822-es részletes leírás fennmaradt, mely később alapul szolgált a 2000-2002 közötti teljes helyreállításhoz.
A palotát Sándor Móric 1831-ben eladta az (őrgróf) Pallavicini családnak, akiknek levéltárában számos, az 1810-es évekből származó rajzot és újabb leírásokat találtak a palotáról, ezeket szintén felhasználták a későbbi újjáépítéshez.
A szabadságharc után a tér épületeibe állami hivatalok települtek. A Sándor-palotában ekkor a bécsi udvar helytartója, Albrecht főherceg székelt. A palota legnevezetesebb lakója, Andrássy Gyula miniszterelnök 1867-ben bérelte ki a kormány számára a Pallavicini családtól. (Később egy csereingatlannal a tulajdonjogot is megszerezte tőlük az állam számára.)
Andrássy Ybl Miklós segítségével renoválta az ekkorra már igencsak felújításra szoruló házat, s a földszinten az irodákat, az emeleten pedig a miniszterelnök lakását rendezték be. Ekkoriban állítólag egy titkos folyosó vezetett innen a Várszínházba, ahonnan a háziak nemegyszer Sisi társaságában tértek vissza egy-egy búcsúteára. Később a puritán ízlésű Tisza Kálmán már nem annyira reprezentálásra, inkább munkára használta a házat. Még kongresszusi küldötteket is fogadott itt.
Trianon után a ház első lakója gróf Bethlen István lett. Európát ekkoriban a dekadens-játékos szecesszió divatja uralta. A magyarok azonban a trianoni béke utáni hangulatban inkább egy korábbi, méltóságteljesebb stílust választottak e fontos középület számára. Így döntöttek az empire-klasszicista stílus mellett.
1898-ban, amikor Sisi császárnét a genfi kikötőben szíven szúrta egy merénylő, a megdöbbent magyarok monumentális emlékművel szándékoztak emléke előtt tisztelegni, amit épp ide, a Sándor-palota helyére képzeltek el. Szerencsére a bontásra nem került sor, de egy fotográfusnak, Klösz Györgynek ennek apropóján alkalma nyílt elkészíteni azokat a máig épségben maradt fotókat a belső termekről, amelyekből a mai enteriőrtervezők kiindultak.
Az épület Budapest ostromakor szinte teljesen megsemmisült, déli része teljesen beomlott, számos pótolhatatlan műkincset temetve maga alá. Ami kulturális és egyéb érték megmaradt, azt a fosztogatók hamar széthordták. A háborút követően csupán állagmegóvó helyreállításon esett át, vagyis az eredeti állapot helyett praktikussági szempontok alapján kerültek helyreállításra vagy átépítésre bizonyos részek, így többek között új tetőszerkezetet kapott a palota, illetve a Duna felé néző oldalról elbontották a teraszt. Az épületben az 1959-es tervek szerint az 1957-ben alapított Legújabbkori Történeti Múzeum kiállításának egy része kapott volna helyet, erre azonban nem került sor, csupán a múzeum raktáraként funkcionált. Később, 1978 és a ’80-as évek második fele között többször is az Építészeti Múzeum készült beköltözni, erre azonban szintén sohasem került sor.
1989-ben turisztikai szempontok alapján kívülről tatarozták, hogy a Budavári Siklón érkező turisták ne egy második világháborús nyomokat viselő rommal szembesüljenek, mikor kilépnek a járműből.
Felújítására, az 1806-os állapotokat lehető legalaposabban tükröző teljes helyreállítására 2000 ősze és 2002 között került sor a Pallavicini család levéltárában, illetve egyéb helyeken talált leírások, feljegyzések, rajzok alapján. Az épület felújítása – akkori árakon számolva – 2,2 milliárd forintba került.
2003. január 22. óta a Sándor-palota a mindenkori magyar köztársasági elnök rezidenciája és a Köztársasági Elnöki Hivatal (KEH) épülete.
